Hlavní záhada čtvrté série se točí kolem Juliet Sharpové, tajnůstkářské dívky, která má proti Sereně plány týkající se její minulosti. Druhá polovina sezóny staví na komplikacích Serenina nově nalezeného vztahu s jejím bývalým učitelem Colinem, Chuckově snaze získat zpět kontrolu nad Bass Industries od Russella Thorpa a rostoucím přátelství Dana a Blair. Sezóna se také zaměřuje na Lilyinu zradu z minulosti, která se jí vrací, na bouřlivý vztah Chucka a Blair po jejich rozchodu, na zhoršující se přátelství Dana a Vanessy a na příjezd Serenina bratrance Charlieho Rhodese do Upper East Side. Na konci sezóny Blair ignoruje Chucka, Dan oznámil Vanesse, že už nejsou přátelé, a Serena je na onom svobodném dnu.