In der 4. Staffel wird die Welt der Upper-East-Sider durch das Auftauchen der geheimnisvollen Juliet Sharp auf den Kopf gestellt. Sie hat eine gemeinsame Vergangenheit mit Serena und spinnt deshalb laufend Intrigen gegen sie, um sich an Serena zu rächen. Serena beginnt außerdem ihr Studium an der Columbia University und lässt sich prompt auf eine Affäre mit einem Professor ein. Chuck muss in Staffel 4 hart um die Firma seines Vaters kämpfen und zwei sehr ungleiche Charaktere beginnen eine unerwartete, enge Freundschaft.