La sexta temporada de la serie Supernatural esta compuesta por 22 episodios, comenzó el 24 de septiembre de 2010 y finalizo el 20 de mayo de 2011. Ahora es un hombre diferente, Dean se prometió no seguir cazando y se dedicó a formar una familia con Lisa y su hijo Ben. Entonces, misteriosamente, Sam reaparece, atrayendo de nuevo a Sam a la cacería. Pero no todo es como parece: Sam es diferente. Un descubrimiento sobrecogedor prueba las sospechas de Dean: él es Sam pero algo falta en él. Como los Winchester confrontan este gran desafío, aún, el poderoso vínculo es su corazón aturdido. Como los hermanos tratan de reunirse, tendrán que luchar contra mortales fuerzas sobrenaturales: demonios, ángeles, vampiros, cambiadores de forma. Y un terrorífico nuevo enemigo llamado la Madre de todos.