Ontsnappen was nog maar het begin! De muur over en wegwezen… Michael Scofield (Wentworth Miller) en zijn broer Lincoln Burrows (Dominic Purcell) zijn de meest gezochte mannen van Amerika. Zij leiden nu een groep gevaarlijke en geharde misdadigers tijdens de wanhopige internationale vlucht. Op zoek naar miljoenen dollars zetten ze alles op het spel om een sinistere samenzwering van de overheid aan het licht te brengen. Met de moed der wanhoop proberen ze te overleven, om ooit op een dag niet meer te hoeven vluchten!