Rodrigo bereid door omkoping zijn weg naar het pausdom voor en bestijgt de troon als paus Alexander VI, waarna hij zijn sluwe zoon Cesare en de nieuwe moordenaar van de familie Micheletto gebruikt om zijn macht veilig te stellen. Rodrigo smeedt strategische banden door zijn dochter Lucrezia en zijn zoon Joffre uit te huwelijken aan rivaliserende aristocraten. De doodsvijand van de Borgia's, kardinaal Della Rovere, oefent zijn invloed uit om koning Karel van Frankrijk ervan te overtuigen Italië binnen te vallen en de corrupte paus af te zetten.